科研进展

【中国科学报】研究揭示新型快速抗抑郁药物靶点

日期:2024-02-20

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      近日,中国科学院上海药物研究所(以下简称上海药物所)研究员高召兵课题组联合浙江大学研究员郭江涛课题组,共同揭示了钾通道Kir4.1是具有高度治疗和研发价值的新型快速抗抑郁药物靶点,同时提供了一种以胶质细胞为核心的新型抗抑郁干预策略示例。相关研究发表于《自然-化学生物学》。

钾通道被认为是癫痫、疼痛、抑郁等疾病的潜在药物靶点,目前已有KCNQ、TREK1及Kir4.1等多个钾通道被认为具有治疗抑郁症的潜力。已有研究提示,小分子调控Kir4.1钾通道可能是潜在的抗抑郁策略,然而高选择性Kir4.1小分子调节剂目前极度匮乏且效能不足,Kir4.1是否可作为抗抑郁药物靶点尚不清楚。

依托上海药物所离子通道研究平台,研究人员建立了靶向Kir4.1钾通道的高通量筛选体系,筛选并发现了一系列Kir4.1小分子抑制剂,其中临床前小分子Lys05展现出较已有调节剂更强的Kir4.1抑制活性,表现出Kir4.1通道优良选择性。Lys05的高活性、高选择性、适宜的药代动力学特征使其具备作为Kir4.1靶标研究可靠的药理学探针属性。

研究团队采用冷冻电镜解析了Kir4.1通道与配体结合状态下的复合物结构。在捕捉到的通道开放构象上,Lys05位于Kir4.1通道中央孔区,发挥阻塞钾离子流动的作用。电生理功能验证了小分子发挥抑制效能的关键位点。

在此基础上,研究人员发现单剂量Lys05注射可以缓解外侧缰核Kir4.1过表达驱动的抑郁表型,且足以诱导快速抗抑郁效应,研究还提供了多项证据支持Kir4.1钾通道是Lys05发挥体内外效应的作用靶点。体外和结构生物学研究表明,单点突变I159A可基本取消Lys05对通道的抑制活性。研究人员进而构建了I159A点突变敲入小鼠,发现Lys05的快速抗抑郁药效消失。此外,对潜在神经毒性和肾脏毒性测试的结果显示,药理阻断Kir4.1钾通道具有良好的治疗窗口。


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